近期，望石团队在ACS Omega以封面文章的形式发表了成果"Structure–Kinetic Relationship for Drug Design Revealed by a PLS Model with Retrosynthesis-Based Pre-Trained Molecular Representation and Molecular Dynamics Simulation"。

分子解离速率常数（k_off值）是配体在靶点停留时间的倒数，药物分子的分子解离速率常数能很好的诠释药物分子在体内的动态过程，与实验测得的药效有很强的相关性，可以为药物设计专家进行分子的筛选和优化提供有效参考。传统分子动力学（MD）方法并无法直接计算得到k_off值，用增强采样等加速MD的方法可以计算相对停留时间在纳秒级别的数值，但依然与实验秒级别的停留时间相差9-10个数量级。衍生于望石智慧原创的“基于逆合成深度学习模型的预训练模型”， 望石披露了一种基于深度学习的快速准确的预测药物分子k_off值的全新模型。另外，配合加速MD方法和解离路径分析聚类方法，提高了模型的可解释性。相较于传统非物理路径的方法如FEP计算，分子解离速率常数和解离路径的准确预测，为药物设计专家理解候选化合物与靶点作用的全貌提供了更多有用的信息。

“基于逆合成深度学习模型的预训练模型”成果详细报道见：《利用逆合成反应学习分子官能团信息以及分子间变换关系》，文章"G2GT: Retrosynthesis Prediction with Graph-to-Graph Attention Neural Network and Self-Training"也于今年3月份在JCIM上发表 。在此大型预训练模型的基础上进行微调，可以完成许多下游任务，如ADMET性质预测、2D分子优化和骨架跃迁等。 直接使用此模型的嵌入表示，除本次文章披露的k_off值预测，在ADMET等分子性质相关的任务上也达到了最先进（SOTA）或具有竞争力的效果，该部分成果会陆续披露。在此基础上可以进一步融合其他分子表征方法，如3D表征，来得到一个更有效的表征。

目前，这种ML/MD相结合预测k_off值的全新方法，已经应用到望石自有的超高通量筛选、基于结构和数据进行分子优化（尤其是通过研究同族蛋白上解离路径的差异，设计具有高选择性的化合物）的相关模型中。

https://doi.org/10.1021/acsomega.3c02294

https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c01302

望石智慧（StoneWise），是一家AI驱动的新药研发技术平台型公司。公司旨在利用人工智能开发通用底层技术，通过整合先进的计算与实验室测试体系，实现小分子创新药研发的加速、降本和增效。自2018年成立以来，公司已在全球范围内建立广泛的商业合作，并支持了多个高难度项目获得临床候选化合物。