分子生成是AI助力小分子新药研发的核心技术，理想能力的生成模型可以带来早期研发流程的重塑，并撬动巨大的商业价值。截至目前，业内依然没有达到工业标准使用的模型。
望石从成立起即始终专注于分子生成技术的开发。2024年1月15日，望石的研究团队在期刊《Nature Machine Intelligence》发表了题为《Generation of 3D molecules in pockets via a language model》的研究论文，并随文上线了学术版服务 (https://sw3dmg.stonewise.cn)。这是望石智慧第三代分子生成模型，也是3D分子生成模型的v2.0版本 (Lingo3DMol)。模型在分子生成关键指标——信息不泄漏情况下的已报道活性分子的复现、分子－口袋结合打分，以及分子构象方面均有优异表现。
望石研究团队在模型v1.0的基础上继续迭代，推出了本次发表的v2.0版本（Lingo3DMol），望石3D分子生成模型v1.0和v2.0使用不同的模态对分子、口袋、分子间相关作用进行表征，同时，不同于业内常规基于Graph Neural Network建模用于3D生成，Lingo3DMol采用了Language Model结合Geometric Deep Learning技术进行建模，是望石多模态分子生成大模型的基础。
针对AI分子生成面临的类药性、结合模式、分子构象等多约束同时存在的挑战， 望石研究团队提出了Lingo3DMol，用于在给定口袋3D结构的情况下生成小分子配体的3D结构。模型的主体架构如图1所示。该模型有三个主要特点：1. 研究者引入了大规模的类药分子的力场级别低能态3D结构进行预训练，使得模型更倾向于生成构象相对合理的分子；2. 研究者设置了两个解码器，先根据口袋条件预测下一个元素类型，再预测能够确定分子构象的内坐标，然后以口袋和内坐标作为条件，预测分子在口袋中的绝对位置，这样的设计降低了预测任务的难度，使之能够适配fine-tune数据集较小的场景；3. 研究者在传统的SMILES分子表征的基础上，开发了FSMILES，通过“a. 引入片段间分隔符；b. 片段间以深度优先的原则遍历；c.把环的大小编码到环原子上”， 在保持表达能力不变的情况下最大程度的压缩了表达方式，同时使得片段中的相关原子可以携带其所在环的整体信息，这降低了自回归生成过程的难度。
Lingo3DMol生成分子的表现在DUD-E的101个靶点上进行了测试。测试主要在活性分子复现，分子－口袋结合打分，以及分子构象三个方面展开。其中，分子－口袋结合打分是对分子－口袋结合模式的评价，主要通过min-in-place GlideSP score指标进行衡量；分子构象合理性主要通过r.m.s.d. versus low-energy conformer 指标进行衡量；对已知口袋的中报道的活性分子的复现比例，是对相关方法是否有能力生成活性分子的评价，主要通过ECFP_TS>0.5指标进行衡量。如图2所示，Lingo3DMol在基础指标（生成分子中的类药分子比例），以及上述三个主要指标上，与对照方法相比，均有优异表现。
图2 Lingo3DMol与对标模型在测试集上的表现
望石智慧会继续专注于AI分子生成模型的研发，目前公司内部已有更新版本的多模态分子生成大模型，期待能与更多学术界及工业界同仁合作，共同促进更快、更好的新药研发。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-023-00775-6
